Centre de Recherche Chirurgicales Henri Mondor - Thérapeutiques Substitutives du Coeur & des Vaisseaux

L'ensemble de la recherche effectuée est dédiée aux anévrysmes artériels, qui représentent la troisième cause de décès d’origine cardiovasculaire dans les pays industrialisés. Les programmes développés par l’UMR 7054 intéressent les anévrysmes de l’aorte abdominale sous-rénale et thoracique descendante, les anévrysmes de l’aorte ascendante et les anévrysmes intracrâniens. Ainsi l’effort de recherche couvre l’ensemble du problème de santé publique, largement sous-estimé, que représentent les anévrysmes, leur potentiel de handicape et de décès.

Stratégie
La stratégie développée consiste à rétablir la solidité de la paroi aortique anévrysme en lui redonnant la capacité de se réparer pour faire face à la pression artérielle sans se dilater davantage ni se rompre. Cette approche est originale et inédite. L’UMR 7054 a publié les deux articles fondateurs de la thérapie cellulaire (Allaire, Annals of Surgery 2004) et de la thérapie génique (Dai, Circulation 2005) dans la pathologie anévrysmale. Les travaux de l’UMR 7054 ont établi pour la première fois, chez l’animal, qu’il est possible de stabiliser le diamètre des  anévrysmes de l’aorte par infusion de gènes ou de cellules, à l’aide d’un cathéter placé dans l’aorte.

Laboratoire
Le laboratoire, situé dans le Centre de Recherches Chirurgicales Henri Mondor, est structuré pour faire interagir des compétences variées et complémentaires, en particulier issues des services cliniques de l’hôpital Henri Mondor.

• Les orientations de biotechnologies de l’UMR 7054 sont souvent issues de l’expérience clinique, en particulier de l’important recule du Service de Chirurgie Vasculaire et Endocrinienne dans le domaine du traitement endovasculaire des anévrysmes (Pr. Eric Allaire, Pr. Pascal Desgranges, Dr. Jean Marzelle, Pr. Jean-Pierre Becquemin). Les programmes « Anévrysmes intracrâniens »  et « Anévrysmes de l’aorte ascendante » répondent à la même logique, avec le service de Neuroradiologie (Dr. Raphaël Blanc, Pr. André Gaston) et de Chirurgie Cardiaque (Dr. Matthias Kirsch, Pr. Daniel Loisance).
• Les outils de radiologie interventionnelle sont des éléments importants dans le développement de thérapeutiques innovantes pour les anévrysmes. Le Docteur Hicham Kobeiter (Service de Radiologie) apporte son expertise et ses projets dans ce sens.
• Des outils et concepts fondamentaux de biologie, comme la transduction du signal intracellulaire à partir des récepteurs situés à la surface des cellules) sont apportés par des scientifiques (Marianne Gervais-Taurel, Stéphanie Michineau).
• Depuis peu, un groupe d’étude de la contrainte mécanique a rejoint l’UMR 7054 pour mieux comprendre le lien entre l’effort que doit fournir la paroi aortique et sa structure et son comportement biologique (Mustapha Zidi). Le Professeur Zidi, qui dirige l’école d’ingénieurs  de l’Université Paris 12, l’Institut Supérieur des Biosciences de Paris (ISBS), apporte à l’UMR 7054 et au projet anévrysme un lien avec l’industrie pour accroître la probabilité de transfert industriel et clinique de l’innovation du laboratoire.
• La création de modèles d’anévrysmes reproduisant les caractéristiques essentielles de la maladie humaine est au cœur du savoir-faire de l’UMR 7054. Grâce à un ensemble de modèles très variés et toujours en évolution, l’UMR 7054 est capable de valider ses concepts innovants avant leur passage en clinique chez l’humain (Dr. Jianping Dai, Dr. Raphael Blanc, Rd. Matthias Kirsch, Pr. Eric Allaire). 

Une approche innovante validée dans notre laboratoire : la thérapie génique administrée par voie endovasculaire pour stabiliser les anévrysmes aortiques (schéma, thèse du Dr. J. Dai, 2005)

Les objectifs sont:

• Faire progresser la prise en charge des patients porteurs d’anévrysmes, en apportant le meilleur des connaissances scientifiques de notre temps.
• Augmenter la connaissance des mécanismes de formation et d’expansion des anévrysmes, en apportant le meilleur des connaissances scientifiques de notre temps.
• Mieux comprendre les mécanismes qui sont responsables des échecs et des limites des thérapeutiques actuelles mises en œuvre pour traiter les anévrysmes artériels. d’anévrysmes, en apportant le meilleur des connaissances scientifiques de notre temps.

L’UMR 7054 est également un lieu de formation à la recherche :
Elle accueille des étudiants en mastère 1 et 2, des étudiants en thèse de science. Elle accueille également des étudiants venant de pays étrangers, particulièrement de jeunes chirurgiens vasculaires et cardiaques, qui souhaitent enrichir leur pratique clinique en se familiarisant avec la biologie de la paroi artérielle et à ses méthodes d’étude. L’UMR 7054 est un terrain de stage pour le Mastère de Sciences Chirurgicales co-dirigé par le Pr. Allaire. Les étudiants sont aidés par Mme Anne-Marie Guinault et Mr Saravuth Ngo, techniciens du CNRS.

Des industriels soucieux de leur compétitivité bénéficient de notre savoir faire dans le domaine de la régénération des anévrysmes.   Les efforts actuels ont pour but de progresser vers un transfert clinique (chez l’humain) de ces concepts innovants. L’UMR 7054, de l’Université Paris 12 Val de Marne et du CNRS, est soutenue en particulier  par :            

• La Fondation pour l’Avenir de la Recherche            
• La Fondation de France            
• La Fondation de la Recherche Médicale            
• La Fondation Lefoulon-Delalande.

Publications

Biotechnologies, therapies cellulaires et géniques des anévrysmes

• Endovascular cell therapy follow-up by MRI with magnetically labelled smooth muscle cells in aortic aneurysms in rats. Deux J-F, Dai J, Rivière C, Gazeau F, Letourneur D, Boudghene F, Allaire E. Accepté dans Radiology.
• Overexpression of Transforming Growth Factor-beta 1 stabilizes already-formed aortic aneurysms.A first approach to induction of functional healing by endovascular gene therapy. Jianping Dai, Franck Losy, Anne-Marie Guinault, Carine Pages, Ignacio Anegon, Pascal Desgranges, Jean-Pierre Becquemin, Eric Allaire. Circulation 2005;112:1008-1015. Cet article a fait l'objet d'un éditorial: GR. Upchurch, Circulation 2005;112:939-40.
• Local endovascular treatment of aortic aneurysms. Iron oxide nanoparticle-loaded rat smooth muscle cells: cardiac MR imaging for cell graft monitoring and quantification. C. Rivière, F. Boudghène, F. Gazeau, J. Roger, JN Pons, JP Laissy, E. Allaire, JB Michel, D. Letourneur, JF Deux. Radiology 2005;235:959-67.
• Biothérapies endovasculaires pour la stabilisation des AAA, E Allaire, M. Gervais-Taurel, C Kakon, AM Guinault, P Desgranges, JP Becquemin. In Actualités de Chirurgie Vasculaire, Pr. E. Kieffer, Editions AERCV 2005.
• Vascular smooth muscle cell endovascular therapy stabilizes already developed aneurysms in a model of aortic injury elicited by inflammation and proteolysis. E. Allaire, B. Muscatelli-Groux, C. Mandet, A-M Guinault, P. Bruneval, D. Méllière, J-P Becquemin. Annals of Surgery 2004 ; 239, 417-427.
• Biotherapies for aneurysms. From operating room to lab bench. E. Allaire, J. dai, F. Schneider, F. Losy, O. Van Laere, C. Pagès, G. Smedile. Archives de Maladies du Coeur et des Vaisseaux. 2004 :97 :894-898.
• Paracrine secretion of TGF-beta 1 in aneurysm healing and stabilization by endovascular smooth muscle cell therapy. Franck Losy, Jianping Dai, Carine Pages, Maryvonne Ginat, Béatrice Muscatelli-Groux, Anne-Marie Guinault, Elodie Rousselle, Gianluca Smedile, Daniel Loisance, Jean-Pierre Becquemin, Eric Allaire. Journal of Vascular Surgery 2003;37:1301-9.

Biotechnologies, angiogenèse dans l’ artérite des membres inférieurs

• Le développement et la réparation des vaisseaux à partir de cellules de la moelle osseuse chez l’adulte.De la biologie à la clinique. Eric Allaire, Mourad Boufi, Gianluca Smedile, Fabrice Schneider, Jean-Pierre Becquemin, Franck Boudghène, Michel Vaissayrat.  J Mal Vasc 2003 ; 28 :60-67.
• Possibilités thérapeutiques actuelles et futures de l’artérite des membres inférieurs non revascularisable chirurgicalement. Eric Allaire, Mourad Boufi, Pierre Carlier, Nacera Maamar, Franck Boudghène, Michel Vayssairat. Les entretiens de  Bichat 2003, Expansion Scientifique Française.
• PREVENT, le premier essai de thérapie génique randomisé dans le traitement des maladies artérielles. Eric Allaire, Pascal Desgranges, Jérome Cron, Alexandre d’Audiffret, Didier Méllière, Jean-Pierre Becquemin. Médecine-Science 2000 ;16 :579-80.

Physiopathologie des anévrysmes

• Heterogeneity in the remodeling of aneurysms of the ascending aorta with tricuspid aortic valves. Kirsch EW, Radu NC, Gervais M, Allaire E, Loisance DY. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2006;132(5):1010-6.
• Paracrine effect of vascular smooth muscle cells in the prevention of aneurysm formation. E. Allaire, B. Muscatelli-Groux, C. Mandet, A-M Guinault, P. Bruneval, AW Clowes, D. Méllière, J-P Becquemin. Journal of Vascular Surgery 2002 ;36 :1018-26.

Remodelage de la paroi artérielle et chirurgie

• Le remodelage pariétal dans l’athérosclérose », p301-312. Eric Allaire, in l’Athérosclérose, Editeur : J-F. Toussaint, Société Française d’Athérosclérose. Masson, Paris 2003.
• Introduction aux modèles expérimentaux d’anévrysmes aortiques. E. Allaire, F. Losy, O. van Laere, A-M Guinault, C. Pagès, B. Muscatelli-Groux. Sang, Thrombose et Vaisseaux 2002 ;14 :223-231.
• Prevention of restenosis. H. Rousseau, E. Allaire, P. Otal, T. Smayra, D. Méllière, J-P. Becquemin, F. Joffre. Diagnostic Imaging, 2000
• Injury in vascular surgery--the intimal hyperplastic response. Zubilewicz,T.; Wronski,J.; Bourriez,A.; Terlecki,P.; Guinault,A.M.; Muscatelli-Groux,B.; Michalak,J.; Melliere,D.; Becquemin,J.P.; Allaire,E. Med Sci Monit.2001.Mar.-Apr.;7.(2.):316.-24.
• "Matrix metalloproteinases in injured vessels", Eric Allaire, Peter Libby, Alexander W Clowes. In "Vascular remodeling: a new approach to restenosis". 1997. Editeurs: Antoine Lafont et Eric Topol, Kluwer Academic Publishers, Norwell, MA, USA.
• Inflammatory mechanisms of remodeling in injured arteries", P. Libby, H. Taneka, R. Kranzhofer, G. Sukhova, E. Allaire, AW. Clowes, P. Ganz. In "Vascular remodeling: a new approach to restenosis". 1997. Editeurs: Antoine Lafont et Eric Topol, Kluwer Academic Publishers, Norwell, MA, USA.